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纤维蛋白原对急性冠脉综合征经皮冠状动脉介入术预后的判断价值

 论文栏目:临床医学    更新时间:2014-05-04 14:55   

  DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.04.019 
  基金项目:国家自然科学基金(81370364);河南省医学科技攻关计划省部共建项目(201301005);河南省医学科技攻关计划(201203027);河南省高校科技创新人才专项基金(2012HASTIT001);河南省卫生科技创新人才工程专项基金;河南省科技成果转化项目(122102310584) 
  作者单位:450052 郑州,郑州大学第一附属医院综合ICU(马尚超、张曙光、孙同文、刘子琪、张晓娟、吴琼),心内科(姚海木),药学部(阚全程);河南省医学科学院 郑州大学生物工程学院(关方霞);马尚超、张曙光为共同第一作者 
  通信作者:孙同文,Email: suntongwen@163.com 
  【摘要】目的 探讨血浆纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)水平对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术患者预后的预测价值。方法 本研究属于前瞻性研究。选取在2009年6月至2010年12月间郑州大学第一附属医院心内科成功行PCI术的ACS患者1094例,记录患者入院后24 h内空腹FIB及其他基本临床资料。于2012年8月至2012年11月行电话或门诊随访,记录终点事件的发生情况。一级终点事件为全因死亡,二级终点事件包括再次PCI,再发心肌梗死,行冠状动脉搭桥术,因心绞痛、心衰、脑卒中再入院。依据FIB四分位数将患者分为四组。G1:PB(FIB)<2.95 g/L,G2:2.95 g/L≤PB(FIB)<3.39 g/L,G3:3.39 g/L≤PB(FIB)<4.01 g/L,G4:PB(FIB)≥4.01 g/L。应用单因素分析和多因素 Logistic回归分析探索PCI术预后的相关因素,Kaplan-Meier生存曲线比较不同FIB水平患者生存率的差异。以P<0.05为差异具有统计学意义。结果 (1)成功随访990例(随访率90.5%),随访时间为(29.3±4.7)个月。170例发生终点事件(17.2%),死亡27例(2.7%);(2)G1、G2、G3、G4组不良事件的发生率呈逐渐升高趋势(12.2%,14.9%,20.2%,22.8%,χ2=11.937,P=0.008)。(3)多因素Logistic逐步回归分析显示,G3和G4组终点事件的发生率分别是G1组的1.611(OR=1.611,95%CI 1.075~2.414,P=0.021)和1.616倍(OR=1.616,95% CI1.130~2.311,P=0.009)。(4)Kaplan-Meier生存曲线分析显示:4组患者未发生终点不良事件的累积生存率差异具有统计学意义(P=0.02)。结论 FIB水平可作为ACS患者PCI术后出现不良事件的预测因子,寻找降低血浆FIB水平的方法可能改善ACS的预后。 
  【关键词】急性冠脉综合征;经皮冠状动脉介入术;纤维蛋白原;急性时相蛋白;预后;终点事件;主要心脏不良事件;支架内再狭窄 
  Prognostic value of plasma fibrinogen in patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention Ma Shangchao,Zhang Shuguang,Sun Tongwen, Liu Ziqi, Zhang Xiaojuan, Yao Haimu,Wu Qiong, Guan Fangxia, Kan Quancheng. Department of Integrated ICU, The first Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052,China 
  Corresponding author: Sun Tongwen, Email: suntongwen@163.com 
  【Abstract】Objective To investigate the prognostic value of plasma fibrinogen (FIB) level in patients with acute coronary syndrome(ACS) undergoing percutaneous coronary intervention (PCI).Methods A total of 1094 patients treated with PCI in Cardiology Department of the first Affiliated Hospital of Zhengzhou University,were enrolled in the prospective study from June 2009 through December 2010. In the first 24 hours after admission, patients' fasting plasma FIB and other relevant clinical data were collected. The patients were followed by calling or in the Out-Patient Department from August, 2012 to November, 2012. The primary end-point events of PCI were all-cause mortality. The secondary end-point events of PCI included acute myocardial infarction, coronary artery bypass grafting or readmission for angina pectoris, heart failure or stroke. The patients were divided into four groups according to their plasma FIB level: group 1 (PB(FIB)<2.95 g/L); group 2 (2.95 g/L≤PB(FIB)<3.39 g/L); group 3 (3.39 g/L≤PB(FIB)<4.01 g/L); and group 4 (PB(FIB)≥4.01 g/L). The univariate and multivariate logistic regression analyse were used to explore factors associated with the prognosis. The survival rate was estimated by Kaplan-Meier survival curve. P<0.05 was considered as statistically significant difference. Results (1) Nine hundred ninety patients (90.5%) were eventually followed-up. The mean followed-up time was (29.3±4.7) months. One hundred seventy (17.2%) patients had adverse events occurred and 27 patients (2.7%) died . (2) The incidences of total end point events were significantly increased with the increasing plasma FIB level in the four groups (12.2%, 14.9%, 20.2%, 22.8%, χ2=11.937, P=0.008). (3) Multiple regression logistic analysis showed the incidences of total end point events in group 3 were increased by 1.611 times ( OR=1.611, 95%CI: 1.075-2.414, P=0.021), and 1.616 times in group 4, compared with group1. (4) Kaplan-Meier survival curve analysis showed there were significant differences in cumulative survival rates without adverse events among the four groups(P=0.02). Conclusions The levels of plasma fasting FIB could be considered as a predictor of adverse events. The way of decreasing FIB levels in patients with ACS after PCI may be an effective approach to the improvement of outcome of patients.
  【Key words】Acute coronary syndrome; Endpoint; Percutaneous coronary intervention;Fibrinogen; Acute phase protein; Prognosis; Endpoint events; Major adverse cardiac events; Restenosis after percutaneous coronary intervention 
  急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠心病的一种严重类型,约占冠心病患者的50%。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)是目前公认有效的一种治疗ACS的方法。纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)是血栓中纤维蛋白的前体,既往研究显示血浆FIB浓度升高是发生ACS的独立危险因素[1-6]。PCI术后发生不良事件的原因众多,既往曾有研究显示胱抑素C和总胆红素的浓度等对评估PCI术后不良事件的发生有预测价值[7-8],但目前尚无确切的证据显示FIB水平与PCI术后不良事件之间的关系。本研究采用前瞻性研究的方法,旨在探求血浆FIB水平与PCI术后预后之间的关系。 
  1 资料与方法 
  1.1 一般资料 
  选取于2009年6月至2010年12月间郑州大学第一附属医院心内科成功行PCI术的ACS患者1094例。入选标准:经冠状动脉造影显示一支或一支以上冠脉血管狭窄程度超过75%并成功进行PCI的患者群体。有以下任意疾病的患者均在排除之列:急性传染病、急性感染、结缔组织病、恶性肿瘤、妊高征、DIC、原发性纤溶、重型肝炎和肝硬化、血液病病史、大手术后、灼伤、先天性心脏病、心脏瓣膜病、心肌病。 
  1.2 研究方法 
  1.2.1 资料收集 记录患者基本信息,如性别、年龄、既往史,入院后次日晨起空腹抽肘正中静脉血进行血凝试验、血常规、肝肾功能、血脂化验及心脏彩超检查。FIB测定采用免疫比浊法,试剂盒由沃芬医疗器械商贸(北京)有限公司提供,在美国贝克曼库尔特公司生产的ACL TOP全自动血凝分析仪上检测。 
  1.2.2 患者随访 于2012年8月至11月对纳入研究的患者进行电话或门诊随访。随访内容为是否发生终点事件及发生终点事件的类型,规律口服药物(如氯吡格雷、阿司匹林、ACEI或ARB、β受体阻滞剂、他汀类药物等)情况。终点事件分级如下:一级终点事件为全因死亡;二级终点事件包括再次PCI,再发心肌梗死,行冠状动脉搭桥术,因心绞痛、心衰、脑卒中再入院。总终点事件为发生一级与二级终点事件之和。 
  1.2.3 患者分组 根据PB(FIB)四分位数分布将所有随访患者分为4组 。G1:PB(FIB)<2.95 g/L,G2:2.95 g/L≤PB(FIB)<3.39 g/L,G3:3.39 g/L≤PB(FIB)<4.01 g/L,G4:PB(FIB)≥4.01 g/L。 
  1.3 统计学方法 
  应用SPSS 19.0软件进行数据分析,分类数据用百分率表示,连续性数据变量用均数±标准差(x±s)表示,不符合正态分布的计量资料用中位数表示。数据变量应用成组t检验或q检验,如不满足方差齐性即使用非参数检验;分类资料比较用χ2检验。多因素Logistic回归模型分析FIB水平对于ACS患者PCI术后发生不良事件的判断。Kaplan-Meier生存曲线比较PCI术后不同FIB水平患者无不良事件发生累积生存率的差别。以P<0.05为差异具有统计学意义。 
  2 结果 
  2.1 随访结果 
  990例患者成功接受随访,其中男性657例、女性233例,年龄30~92岁,(61.0±10.9)岁;随访率90.5%,随访时间(29.3±4.7)个月。有170例患者(17.2%)发生终点事件。一级终点事件27例 (2.7%)。二级终点事件143例(14.5%),包括78例(7.9%)因再发心绞痛入院(10例再次行PCI,1例行GABG),38例(3.8%)再发心肌梗死或者行血运重建手术,16例 (1.6%)因脑卒中入院,11例 (1.1%)因心衰再入院。 
  2.2 单因素分析结果 
  对发生终点事件组与未发生终点事件组患者的临床资料进行单因素分析结果显示:FIB、胆红素、未控制的高血压、糖尿病、E峰、PCI术后口服阿司匹林、氯吡格雷不足1年、未口服ACEI/ARB、他汀类药物,未戒烟,是患者发生终点事件的危险因素 (P<0.05)。见表1。 
  2.3 四组总终点事件发生率的相互比较 
  G1、G2、G3、G4组总终点事件发生率逐渐升高(P=0.008)。对不同水平FIB组两两比较:总终点事件、一级终点事件在G2、G3、G4组发生率均高于G1 组 (P<0.01); G4较 G3组一级终点事件发生率升高,差异具有统计学意义(P=0.006);G4组再次心肌梗死发生率高于G1 、G2 组(P=0.035);心绞痛、脑卒中、心衰各组比较差异无统计学意义。见表2。 
  2.4 多因素Logistic回归分析结果 
  以是否发生终点事件为因变量,以FIB、胆红素、高血压、糖尿病,口服阿司匹林、氯吡格雷不足1年,未口服β受体阻滞剂、ACEI/ARB、他汀类药物,E峰及是否吸烟作为协变量(各协变量取值见表3),进行Logistic逐步回归分析。结果显示,高FIB水平(G3组OR=1.611,95%CI 1.075~2.414,P=0.021;G4组OR=1.616,95%CI 1.130~2.311,P=0.009),低水平的胆红素(OR=0.642,95%CI 0.434~0.950,P=0.027),未控制的高血压(OR=1.579,95%CI 1.083~2.302,P=0.017),口服氯吡格雷不足1年(OR=3.507,95%CI 1.582~7.777, P<0.01)是发生终点事件的独立危险因素。结果见表4。
  2.5 Kalan-Meier生存曲线分析 
  对四组患者进行Kaplan-Meier生存曲线分析(图1),Breslow检验结果显示4组无终点事件的累积生存率差异具有统计学意义(P=0.02)。 
  3 讨论 
  FIB是最先被认识到的凝血因子,在血栓形成瀑布反应的终末环节,经凝血酶酶切作用转变为纤维单体,继而交联为纤维蛋白,参与血栓形成。同时它也是一种急性时相蛋白,由肝脏产生。近年来,随着对冠心病的认识愈来愈深入,人们逐渐认识到它与冠状动脉粥样硬化斑块的病变程度、数目及不稳定性等密切相关。其在ACS病理生理过程中的作用机制不明确,有研究指出由于冠脉局部出现炎症后导致体内炎症介质,如IL-6、IL-1β及TNF-α水平升高,刺激肝脏合成及分泌FIB增加,进而导致体内FIB浓度升高。FIB浓度的升高一方面可导致机体高凝状态,另外亦可增强血栓的稳固性[9]。国内及国外大量临床研究发现,高FIB血症参与或加重ACS的发生、发展过程,是ACS发病的独立危险因素[10-11]。Danesh等[12]通过荟萃分析发现,高FIB血症者较低FIB血症者发生冠心病的风险要增加1.8倍(95%CI 1.6~2.0)。Kaptoge等[13]更通过对既往发表的相关论文进行荟萃分析发现,血浆FIB每升高1 g/L,发生冠心病的风险升高将近2倍。陈碧仪和杨作成[14]通过研究发现,FIB可增加血液黏稠度,改变冠脉局部血液流动,增加冠状动脉形成血栓概率,促进ACS的进展,影响冠脉斑块的稳定性及急性冠状动脉事件的发生发展,可作为提示冠脉病变程度的一个指标。 
  但是,目前尚无FIB水平与PCI术预后的相关研究。本研究通过对郑州大学第一附属医院心内科2009年6月至2010年12月间成功行PCI术的990例ACS患者进行统计分析发现,高水平FIB患者PCI术后更容易出现终点不良事件。按照FIB四分位数分布对入选患者分组后进行统计分析发现,G1、G2 、G3、G4组总不良事件发生率分别为12.2%、14.9%、20.2%、22.8%,随着FIB水平的升高,发生不良事件的概率呈升高趋势,差异具有统计学意义(χ2=11.937,P=0.008)。两两配对进行组间比较发现,高水平FIB组(PB(FIB)≥4.01 g/L)较其他组发生不良事件的概率增高,病死率上升(χ2=18.320,P<0.01);相较于较低水平FIB组(PB(FIB)<3.39 g/L),高水平FIB组(PB(FIB)≥4.01 g/L)再次心肌梗死的发生率增加(P=0.035)。进一步进行Logistic回归分析提示,G3组(3.39 g/L≤PB(FIB)<4.01 g/L)患者发生不良事件的风险较G1组高1.611倍,G4组(PB(FIB)≥4.01 g/L)则高1.616倍。该结果提示高质量浓度FIB与PCI术后不良事件的发生有密切关系,与国内外相关研究结果相似。Lawrence 等[15]研究发现,FIB质量浓度大于3.45 g/L可以预测PCI术后心脏缺血事件的发生。Tousoulis等[11]通过研究发现因心肌梗死死亡的患者体内FIB浓度较存活者显著升高,差异具有统计学意义。Abhari等[16]通过对比全因死亡患者血浆FIB浓度发现,高浓度者较低浓度者病死率升高,其OR值在男性群体中为1.34(95%CI:1.15~1.56),在女性群体中为1.09(95%CI:0.90~1.31)。Ndrepepa等[17]进一步研究发现全因死亡患者群体中,PB(FIB)>4.02 g/L比PB(FIB)≤4.02 g/L者病死率更高(7.7%,3.1%,P<0.01)。 
  PCI是目前公认有效地治疗冠状动脉狭窄或闭塞造成心肌缺血性疾病的一种治疗方法。但PCI术后仍有部分患者会出现支架内再狭窄,其机制主要考虑为冠脉血管内皮细胞的完整性被破坏后血管内膜过度增生、血管重塑及血管的弹性回缩。既往研究表明性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、支架直径、支架长度、既往PCI史、胱抑素C、胆红素、高脂血症、体质量指数等[7-8,16,18-20]是PCI术后发生支架内再狭窄的高危因素,PCI术前24 h应用β受体阻滞剂可有效减少术后冠脉发生微血栓的概率,从而降低PCI术后终点事件的发生率[21-22]。Lupi[23]等通过对比PCI术后6个月内发生支架内再狭窄患者与未发生该事件的患者血浆FIB质量浓度发现,高质量浓度者较低浓度者发生冠脉缺血事件的概率升高(27.1%,7.1%)。提示高FIB水平是PCI术后支架内再狭窄的一个危险因素。Verschuren等[24]将295例PCI术后再狭窄患者与571例PCI术后未出现狭窄的患者纳入其研究,通过分析患者的基因型得出结论,编码FIB β链的FGB在PCI术后再狭窄过程中起重要作用(P=0.013)。本研究发现高FIB水平患者PCI术后再次心肌梗死的发生率增加,笔者考虑系高浓度FIB致机体高凝状态,且参与炎症反应致局部内膜增生,发生PCI术后再狭窄可能。本研究所涉及的患者虽未接受降低FIB浓度的治疗,但笔者认为降低FIB浓度可能会使其从中获益。 Kasim等[25]通过研究发现,连续使用蚓激酶治疗30 d后,血浆FIB水平降低,ACS患者未再次出现心肌缺血症状发作或发作时症状减轻。提示降低FIB水平可达到减少心脏不良事件发生概率的目的。 
  在本研究中,FIB水平在PCI术后心力衰竭、心绞痛及脑卒中等不良事件之间差异无统计学意义。有研究发现,在高质量浓度FIB患者,心绞痛、脑卒中的发病率增高[10,16,26]。FIB与该类不良事件之间的关系还有待进一步研究证实。
  本研究同时还发现,血清胆红素浓度,未控制的高血压、糖尿病, PCI术后口服阿司匹林、氯吡格雷不足1年,未口服ACEI/ARB、他汀类药物,未戒烟,是终点事件发生的独立危险因素。美国2011年PCI指南强调[20],PCI术后无出血风险时应至少口服氯吡格雷1年,无限期口服阿司匹林,并推荐口服他汀类控制低密度脂蛋白水平、控制血压、血糖及戒烟等。本研究结果与美国2011年PCI指南一致。本研究未发现年龄、性别、肌酐、尿酸等与PCI术后不良事件的发生有相关性,可能与抽样误差有关。 
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